Termodynamická analýza DNA po její modifikaci protinádorově účinnými látkami
Cisplatina náhodně objevena v roce 1965 týmem B. Rosenberga stále patří mezi nejpoužívanější cytostatika. Využívá se především k léčbě rakoviny varlat, vaječníků, krku a hlavy, větších plicních nádorů, a lymfomu. Léčba cisplatinou je spojena s výskytem závažných vedlejších účinků jako nauzea, ototox...
Uloženo v:
| Hlavní autor: | |
|---|---|
| Další autoři: | |
| Typ dokumentu: | VŠ práce nebo rukopis |
| Jazyk: | Čeština |
| Vydáno: |
2011
|
| Témata: | |
| On-line přístup: | http://is.muni.cz/th/272299/prif_d/ |
| Shrnutí: | Cisplatina náhodně objevena v roce 1965 týmem B. Rosenberga stále patří mezi nejpoužívanější cytostatika. Využívá se především k léčbě rakoviny varlat, vaječníků, krku a hlavy, větších plicních nádorů, a lymfomu. Léčba cisplatinou je spojena s výskytem závažných vedlejších účinků jako nauzea, ototoxicita, nefrotoxicita a hepatotoxicita. Mnohé nádory vykazují vůči cisplatině primární nebo získanou rezistenci. Závažné vedlejší účinky cisplatiny a výskyt rezistentních nádorů vedly k vývoji nových sloučenin a také k podrobnému studiu mechanismu působení cytostatik na rakovinou buňku. V této disertační práci byla použita diferenciální skenovací kalorimetrie ke studiu vlivu vazby platinových cytostatik na termodynamické vlastnosti DNA. V první části této disertační práce byla použita deferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) ke stanovení termodynamických změn spojených s translézovou syntézou přes léze DNA indukované cytostatikem oxaliplatinou (1,2-GG vnitrořetězcový můstek). Je-li DNA poškozena, mohou se v průběhu replikace nebo opravy objevit chyby v syntéze DNA. Mutageneze oxaliplatiny včetně některých aspektů vysvětlujících mechanismus již byly popsány použitím biochemických metod. Termodynamické aspekty chybovosti replikace však doposud nebyly stanoveny, stejně jako efekty dlouhého dosahu způsobené dominantními adukty oxaliplatiny na DNA (1,2-GG vnitrořetězcovými můstky). Výsledky naší práce dokazují vliv aduktu oxaliplatiny na termodynamické zvýhodnění vložení správného nukleotidu dCTP nad vložením nesprávného nukleotidu dTTP vkládaným naproti platinovaným guaninovým zbytkům. Bez léze je vložení komplementární báze (cytosinu) silně termodynamicky zvýhodněné nad vložením nekomplementární báze (thyminu) naproti 3' a 5' G. Cisplatin, whose antitumor activity was serendipitously discovered by B. Rosenberg in 1965, is still widely used anticancer drug. Cisplatin is used for treatment of testicular, ovarian, cervical, head and neck, non-small cell lung tumors, and lymphoma. Cisplatin administration is followed by severe side effects such as nausea, ototoxicity, nefrotoxicity and hepatotoxicity. Many tumors exhibit inherent or acquired resistance to cisplatin. Severe side effects and resistance of many tumors led to design of new anticancer drugs and the in-depth drug mechanism studies. In the first part of this thesis differential scanning calorimetry (DSC) was used to measure the thermodynamic changes associated with translesion synthesis across major lesion induced in DNA by antitumor oxaliplatin (1,2-GG intrastrand cross-link). The mutagenic effects of oxaliplatin and some aspects of the underlying mechanism have been already explored by biochemical methods. However, the energetic involved in the mechanism of mutagenesis, such as the thermodynamic aspects of the replication fidelity and the long-range effects of oxaliplatin major DNA adducts (1,2-GG intrastrand cross-links) have not been examined. The results of the present work suggested the possibility to distinguish between correct dCTP and incorrect dTTP insertion opposite the guanine residues involved in the 1,2-intrastrand cross-link of oxaliplatin. Without the lesion, the addition of a matched dC base was clearly favored over insertion of dT across both 3' and 5' G, while with the 1,2-GG intrastrand cross-link of oxaliplatin under the same experimental conditions the addition of a matched dC base was clearly markedly less favored over insertion of dT across both 3' and 5' G in the cross-link. |
|---|---|
| Popis jednotky: | Vedoucí práce: Viktor Brabec |
| Fyzický popis: | 1 CD-ROM |