Strategie protinádorové léčby u nádorů s mutacemi v genech TP53 nebo ATM - Jašková, Zuzana; Trbušek, Martin, 1969-; Masarykova univerzita. Interní hematoonkologická klinika (2020)
Defekty genů TP53 a ATM představují nejnepříznivější prognostické faktory u chronické lymfocytární leukémie (CLL) trvale spojené s horší odpovědí na léčbu a sníženou mírou přežití. Ačkoli nedávno zavedené inhibitory signalizace přes B-buněčný receptor způsobily revoluci v léčbě CLL, dostupné údaje o ibrutinibu stále poukazují na zhoršenou prognózu a rychlejší progresi nemoci u pacientů s mutovaným genem TP53. Vývoj nových terapeutických přístupů má proto pro tyto pacienty zcela zásadní význam. Mezi mutacemi genu TP53 asociovanými s nádorovými onemocněními dominují missense substituce, které obvykle vedou k vysoké hladině mutovaného proteinu p53. Obnovení funkce nádorového supresoru p53 prostřednictvím specifických malých molekul obnovujících wild-type (wt) konformaci p53 proto představuje atraktivní terapeutickou strategii pro pacienty s nádory nesoucími mutace v genu TP53. Další strategií, jak překonat špatnou odpověď na léčbu u těchto pacientů, je např. použití inhibitorů kinázy CHK1.
TP53 and ATM gene defects represent unfavorable prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia (CLL) consistently associated with an inferior response to treatment and reduced survival rates. Although recently introduced small-molecule B-cell receptor signaling inhibitors have revolutionized CLL treatment, data for ibrutinib still point to impaired prognosis and early progression of the disease, especially for TP53-affected patients. Development of alternative therapeutic approaches is, therefore, of critical importance. Among cancer associated TP53 mutations, missense substitutions predominate and typically result in a high mutated p53 protein level. Therefore, rescuing the p53 tumor suppressor function through specific small molecules restoring p53 wild-type (wt) conformation represents an attractive therapeutic strategy for cancer patients with TP53 missense mutations. Additional strategy of how to overcome obstacles in poor response to treatment is using e.g. CHK1 inhibitors as
Vedoucí práce: Martin Trbušek
Dizertace (Ph.D.)--Masarykova univerzita, Lékařská fakulta, 2020
Keywords: disertace; dissertations; Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell; Genes, p53; Checkpoint Kinase 1; DNA Damage; Antibodies, Monoclonal; chronická lymfatická leukemie; geny p53; checkpoint kinasa 1; poškození DNA; mouse model; monoklonální protilátky; myší modely