Fully synthetic route to forskolin and development of strategies for analog preparation - Hylse, Ondřej; Švenda, Jakub, 1981-; Masarykova univerzita. Ústav chemie (2018)
V této práci popisuji novou a dosud nejkratší plně syntetickou přípravu forskolinu, aktivátoru enzymu adenylyl cyklázy. Pomocí vyvinuté 24krokové syntetické sekvence jsme byli schopni připravit více než sto miligramů racemického forskolinu a mohli jsme tak provést separaci enantiomerů a jejich biologické testování. Syntéza zahrnuje řadu strategických transformací, jež byly klíčové pro náš úspěch, a to: oxidativní transpozici, která nám otevřela cestu k syn-diolu přítomnému ve struktuře forskolinu, tvorbu isoxazolového kruhu jakožto maskované formy 1,3-dikarbonylu, dále dihydroxylaci špatně přístupné tetrasubstituované dvojné vazby nebo 1,4-adici vinyl kuprátu na gama-pyron. Během vývoje syntetické cesty byla nezřídka pozorována zajímavá a často neočekávaná reaktivita vysoce substituovaných dekalinů, již rovněž popisuje tato práce. Naše metodologie má značný význam pro přípravu analogů forskolinu (nedostupných pomocí semisyntézy), jak bylo demonstrováno na úspěšné přípravě a testování n
In this thesis, I report on a new and concise fully synthetic route to a potent adenylyl cyclase activator forskolin. The developed 24-step sequence delivered hundred-milligram quantities of racemic forskolin and allowed for separation of enantiomers and their subsequent biological evaluation. The route includes several strategic transformations, which were key to our success: oxidative allylic transposition to unlock access to the syn-diol function of forskolin, formation of a sterically encumbered isoxazole ring as a masked 1,3-dicarbonyl, dihydroxylation of a challenging tetrasubstituted olefin and an efficient 1,4-addition of vinyl cuprate onto a gamma-pyrone. In the process, numerous interesting and often unexpected observations regarding the chemical reactivity of densely substituted decalins were made and are detailed in this thesis. Our streamlined synthetic approach has a clear value in the production of forskolin analogs inaccessible by semisynthesis, as demonstrated by succe
Vedoucí práce: Jakub Švenda
Dizertace (Ph.D.)--Masarykova univerzita, Přírodovědecká fakulta, 2018
Keywords: kolforsin; Colforsin; disertace; dissertations