Termodynamická analýza DNA po její modifikaci protinádorově účinnými látkami - Florián, Jakub (2011)
Cisplatina náhodně objevena v roce 1965 týmem B. Rosenberga stále patří mezi nejpoužívanější cytostatika. Využívá se především k léčbě rakoviny varlat, vaječníků, krku a hlavy, větších plicních nádorů, a lymfomu. Léčba cisplatinou je spojena s výskytem závažných vedlejších účinků jako nauzea, ototoxicita, nefrotoxicita a hepatotoxicita. Mnohé nádory vykazují vůči cisplatině primární nebo získanou rezistenci. Závažné vedlejší účinky cisplatiny a výskyt rezistentních nádorů vedly k vývoji nových sloučenin a také k podrobnému studiu mechanismu působení cytostatik na rakovinou buňku. V této disertační práci byla použita diferenciální skenovací kalorimetrie ke studiu vlivu vazby platinových cytostatik na termodynamické vlastnosti DNA. V první části této disertační práce byla použita deferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) ke stanovení termodynamických změn spojených s translézovou syntézou přes léze DNA indukované cytostatikem oxaliplatinou (1,2-GG vnitrořetězcový můstek). Je-li DNA poškozena, mohou se v průběhu replikace nebo opravy objevit chyby v syntéze DNA. Mutageneze oxaliplatiny včetně některých aspektů vysvětlujících mechanismus již byly popsány použitím biochemických metod. Termodynamické aspekty chybovosti replikace však doposud nebyly stanoveny, stejně jako efekty dlouhého dosahu způsobené dominantními adukty oxaliplatiny na DNA (1,2-GG vnitrořetězcovými můstky). Výsledky naší práce dokazují vliv aduktu oxaliplatiny na termodynamické zvýhodnění vložení správného nukleotidu dCTP nad vložením nesprávného nukleotidu dTTP vkládaným naproti platinovaným guaninovým zbytkům. Bez léze je vložení komplementární báze (cytosinu) silně termodynamicky zvýhodněné nad vložením nekomplementární báze (thyminu) naproti 3' a 5' G.